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体外诊断千亿市场扬帆起航化学发光、分子诊断迎黄金投资节点
发布时间:2018-10-25 12:20浏览次数:

  IVD产业上游依赖进口,议价能力较弱;中游为体外诊断核心,“诊断仪器+诊断试剂”封闭化为竞争趋势;中下游渠道整合为关键;分级诊疗等政策带动下游ICL及基层医疗机构发展。

  生化诊断竞争格局稳定,化学发光引领免疫诊断快速发展,分子诊断已处于爆发期,POCT发展动力强劲:(1)2015年生化诊断市场规模超过60亿元,增速趋于稳定;封闭系统为未来发展趋势,生化仪器检验样本量及检测速度为核心;目前提供封闭系统产品的公司包括罗氏、雅培、贝克曼、西门子,国产的迈瑞医疗、科华生物、迪瑞医疗等,竞争格局相对稳定,整体投资价值一般;(2)免疫诊断市场容量大,2015年市场规模约为90亿元。化学发光占据主流,相比于其他免疫诊断技术,其优势主要体现在高灵敏度、线性范围宽、测量时间短、稳定性好、安全性高和应用范围广;未来进口替代趋势逐步凸显。从竞争要素来说检测项目丰富,亮点突出是关键,看好国产品牌未来的发展空间;(3)2015年分子诊断市场规模接近50亿元,发展速度极快,其中PCR仍占据稳定市场份额,基因芯片逐步推广,而基因测序发展潜力及空间大,生育健康和肿瘤诊断治疗为主要临床应用,看好无创产检、液体活检等领域未来的持续发展;(4)POCT发展动力强劲:国内POCT(即时检验)行业年增速保持在20%-30%,高于国际市场8%左右的增长水平,尽管起步较晚,但由于其特点及优势较为突出,显示出良好的成长性,2013年国内POCT市场规模接近5亿美元,2016年达到9亿美元。POCT是检验医学发展趋势的产物和传统检验的补充,从应用角度来讲,血糖领域为主流,心血管前景极为广阔。

  体外诊断,是指利用体外诊断仪器及试剂,通过对人体的血液、体液、组织等进行检测而获取临床诊断信息。体外诊断产业随着现代检验医学的发展而产生,反过来也带动了检验医学、基础医学等学科的快速发展。目前全球医疗决策中有2/3是基于诊断信息作出的,诊断技术不断提升对于进一步提高疾病的预防、诊断和治疗具有积极意义。

  根据EvaluateMedTech对于全球医疗器械市场预测分析,体外诊断行业市场规模将从2014年的499亿美元增长至2020年的673亿美元,年复合增长率约为5.1%,高于行业平均增速(4.1%)。同时,体外诊断行业市场份额占比将从13.3%提升至14.1%,到2020年仍为占比最高的子行业。

  体外诊断行业在我国尚属于新兴产业,与欧美国家相比,国内起步相对较晚,产业化发展相对滞后,行业集中度仍然有待提升。体外诊断市场规模与人口数量、疾病发生率、人均医疗支出、医疗保障水平、医疗技术及诊断水平等因素息息相关。由于我国人口基数大、医疗技术服务水平逐步提升,医疗保障投入和人均医疗消费支出持续增长,由此带动体外诊断市场需求的持续快速增长,行业发展前景极为广阔。

  根据McEvoy&Farmer发布的市场报告《2011年度中国临床诊断市场》,2010年我国体外诊断市场规模约为137亿元,其中体外诊断仪器市场规模约为38亿元,体外诊断试剂规模约为99亿元。放眼全球市场,北美、欧洲及日本等国家仍为体外诊断最主要的消费市场,但随着新兴经济的快速发展,以中国为代表的新兴市场体外诊断行业将迎来快速发展期,成长空间较大,预计年增长率可达15%-20%。

  根据McEvoy&Farmer、Kalorama Information等机构的研究及预测,2012年国内体外诊断市场规模达190亿元,2015年已接近300亿,未来市场增速约为16%,以此测算,2016年国内体外诊断市场规模已达348亿元,行业发展迅速,有望在短时间内超越日本,成为除美国、欧洲之外的全球第三大市场。

  中国体外诊断市场中进口品牌依靠先进的技术、品牌优势、稳定的质量,占据我国体外诊断市场56%的份额。其中罗氏2015 年在中国的市场份额为 9.8%,处于市场领先地位;希森美康、西门子、贝克曼库尔特、雅培的市场份额分别为8.1%、 7.4%、 6.1%和 5.4%。 前五大国外企业的体外诊断业务占据国内市场 36.8%的市场份额。

  国内体外诊断企业在核心技术上处于相对落后地位,而且普遍存在企业规模较小,产品品类不全的问题。目前我国共有体外诊断企业超过500 家,年销售收入过亿元的企业占比5%左右,行内优质公司也只是占据比较小的市场份额,行业集中度较低。未来随着研发水平和技术水平的提升,在中高端市场完成进口替代后,国产产品市场份额会逐步提升。一批优质的国内龙头企业也会脱颖而出,依托产品进步和业内并购扩大市场占有率,行业集中度将逐步提高。

  国内IVD行业的快速发展一方面受益于人口基数、医疗支出及需求的不断提升,另一方面近年来国家相继出台了一系列的法规及政策,对于规范IVD行业、促进其健康发展发挥了重要的作用。除此之外,在医改的大背景下,医保控费、取消药品加成、严控药占比等一系列政策的出台,对药品行业影响较大,IVD行业受影响相对较小。在分级诊疗、进口替代等众多利好因素下,国内IVD行业整体仍保持较高的成长性,尤其是国产品牌具备广阔的发展空间。

  尽管与生物医药等行业相比,体外诊断行业壁垒尚显不足,但在经营资质、技术、品牌及渠道方面仍存在一定准入门槛,主要包括:

  (1)经营资质壁垒:体外诊断试剂行业具有较高的市场准入壁垒。我国对体外诊断行业在行业准入、生产经营等方面制定了一系列法律法规以加强对行业的监管。我国现对体外诊断试剂生产和经营企业实行许可管理制度,生产经营企业必须获得国家食品药品监督管理总局颁发的《医疗器械生产企业许可证》及《医疗器械经营企业许可证》。此外,生产企业必须通过相应的质量管理体系考核,其所有上市产品还须经过临床试验并获得产品注册证书,并在使用过程中受相关部门的监督管理。对新进入者来说,达到符合监管要求的生产经营条件并获得许可证需要较长的过程。

  (2)技术壁垒:体外诊断是一种技术含量相对较高,多学科高度综合互相渗透的新兴产业,涉及临床检验学、生物化学、免疫学、分子生物学、基因工程等众多学科领域,存在较强的技术壁垒。以往以引进吸收国外先进技术、产品跟踪模仿的方式已不适应日益激烈的市场竞争。行业内企业要在市场竞争中占据一席之地,必须形成较强的新产品自主开发能力,加强核心原料自主生产和配套诊断仪器的自主开发。

  (3)品牌壁垒:体外诊断试剂是检测患者是否患病和病情程度的基本工具,检测结果的准确性直接影响医生的诊断和患者的身体健康。随着现代医学科技的进步,对于医学检验的要求越来越精确量化,对试剂产品的质量性能如稳定性、灵敏度、特异性、检测线性范围等也提出了更高要求。体外诊断试剂企业往往需要具有较长的经营年限和良好的市场口碑,提供的产品具有长时间优良的临床应用效果才能获取医院等客户的信任,尤其是大型医院一旦接受并使用某品牌产品后,使用忠诚度较高。这种机制对质量控制不严格、市场口碑和品牌知名度较低的竞争者形成壁垒。

  (4)渠道壁垒:完善的营销网络和良好的客户关系在一定程度上决定体外诊断企业的市场份额,小规模厂商很难大举进入市场,形成了营销渠道壁垒。

  体外诊断由检测仪器,试剂,耗材共同配合工作,其中诊断试剂占据市场份额较大。从技术原理的角度来讲,体外诊断可分为生化诊断、免疫诊断、分子诊断、微生物诊断、尿液诊断、凝血类诊断、血液学和流式细胞诊断,其中生化诊断、免疫诊断、分子诊断为主流体外诊断技术。生化诊断主要从代谢酶层面检测,免疫诊断主要从蛋白质层面检测,分子诊断主要从DNA等遗传物质层面进行检测。

  IVD产业链主要包括上游(原材料)、中游(试剂+仪器)、中下游(渠道)、下游(提供诊断服务机构,包括医院、独立诊断实验室等)。

  体外诊断上游行业主要包括各类酶、抗原和抗体等生物活性物质、精细化学品、医用电子元器件等。其中酶类体外生化诊断试剂中诊断酶占成本的60%左右,目前我国诊断酶等生物性原料基本依赖进口,主要原因为诊断试剂对原料纯度、稳定性等要求较高,由于技术工艺的限制,目前国产原料质量与进口相比仍存在一定差距,因此以从国外采购为主,议价能力相对较弱,规模化采购相对好一些。

  目前国内企业也在逐步向上游产业延伸,凭借价格优势实现进口替代,提升成本控制能力,如利德曼、美康生物、科华生物等部分诊断试剂厂家已经实现了向上游的拓展,其中利德曼已经完成了超过13种诊断酶的产业化,成本只有进口的五分之一左右。因此,体外诊断原料的国产替代已是未来发展趋势。

  体外诊断中游产业指诊断仪器及试剂的生产制造,也是体外诊断的核心。目前我国体外诊断行业的集中度相对不高,竞争相对激烈,由于行业整体毛利较高(尤其是试剂耗材,可达70%以上),盈利能力较强,从事体外诊断制造企业数量很多,但是从产品的角度来说,以中低端试剂耗材为主;从下游客户角度来说,以二级医院以下,尤其是基层医院为主。目前在生化诊断领域,我国已经基本实现了试剂和仪器的进口替代,但技术壁垒较高的领域如化学发光、分子诊断等,国外企业依靠质量稳定、灵敏度较高的产品、技术含量高以及高效、精确的仪器配套,在国内三级医院的高端市场占据垄断地位。

  开放式系统是指仪器可以配套别的厂商试剂使用,而封闭式系统指仪器只能配套同一厂商自产试剂使用,通过软件设定而实现。由于体外诊断仪器的使用寿命一般为5年甚至更久,而试剂是一次性消耗品,因此在整个体外诊断市场中,诊断试剂占绝大部分市场份额。由于市场空间较大,国内很多企业集中于诊断试剂的生产制造,与进口或国内其他厂家的诊断仪器配合使用,尤其是在生化诊断领域。而国际厂商以仪器和试剂共同研发生产为主,基本为封闭式。尽管国产试剂价格相对较低,从医院角度来讲开放式系统能够降低一部分成本,但从未来发展趋势的角度来讲,“诊断仪器+诊断试剂”封闭系统为未来的核心竞争趋势,主要原因为:

  (1)封闭系统准确度更高一筹:体外诊断仪器和试剂在使用过程中存在匹配度问题,一般情况下公司对自产试剂更为熟悉,对技术了解比较深刻,根据经验的积累及不断的尝试,使得配套仪器和试剂使用后检测灵敏度较高,稳定性好,准确度也相对较高。仪器参数设置好后使用方便,否则还需不断校对和调试;

  (2)商业模式角度来说利益最大化:以配套仪器为入口,实现“试剂+仪器”捆绑销售可实现利益最大化,毕竟诊断仪器的使用时间更长,而试剂作为消耗品每年需求及市场容量巨大,试剂的捆绑销售给企业带来了持续的试剂收入,对终端客户掌控力度较强,合作粘性很强;同时对医院来说,封闭系统供应商更为单一,在售后服务方面体验更好。

  随着两票制的逐步实施,对医药、医疗器械流通行业的发展带来了巨大的变革需求,势必会影响渠道的整合和合并。上下游资源丰富、规模较大成本控制力较强的大型流通商势必会有收购小型渠道商的需求和动力。

  除此之外,渠道商的价值作用体系尚有较大的发展空间,围绕检验科的检验外包服务、集采外包服务等,均在多样化的发展。因此IVD渠道的并购整合一方面来自于同行业的“大鱼吃小鱼”,另一方面也来自于中游及下游的资源整合,从IVD制造产业方面来讲,渠道商的整合为企业拓展销售渠道和终端客户资源;从下游独立医学实验室(ICL)方面来看,渠道整合及集采外包可以有效节省成本,优化资源配置。

  分级诊疗带动和引导基层医疗服务的需求,之前很多体外诊断项目并不在基层医疗机构的检测范围之内,随着设备、人员、技术的不断投入,各级医疗机构分工的逐步明确,基层医疗机构样本量势必扩容,催生广阔的市场空间。

  另一方面,现阶段基层医疗机构的服务水平仍然有限,其能力尚无法承载整体市场需求,因此外包给ICL是其中一个不错的选择。独立医学实验室(ICL),又称第三方医学实验室或医学独立实验室,是指在卫生行政部门许可下,具有独立法人资格的专业从事医学检测的医疗机构。它与医院建立业务合作,集中收集并检测合作医院采集的标本;检验后将检验结果送至医院,应用于临床。ICL发展动态较容易受到政策的影响,对于产品生产企业而言,收费下降将对企业收入和利润端产生负面影响,对于ICL环节来说,收费的下降在一定程度上激发医疗机构的外包动力。而LDT模式(实验室内部研发、验证和使用,以诊断为目的的体外诊断实验)的推行,理论上放开了海量的特检市场,给ICL企业带来了新的发展机遇。

  从技术原理和市场空间角度来讲,生化诊断、免疫诊断、分子诊断为主流,但其所处于的发展阶段、发展趋势并不相同,总结如图表9所示。

  生化诊断,又称临床生化(ClinicalBiochemistry),一般以生化试剂配合分析仪器,通过各种生物化学反应或免疫反应测定酶类、糖类、脂类、蛋白和非蛋白氮类、无机元素类等生化指标,常用于肝功能、肾功能、高血糖、高血脂等常规项目检测,是临床诊断中重要的基本组成部分。生化诊断具有技术成熟、操作简便、检测成本低等特点。

  生化诊断在国内发展较早,是目前发展最为成熟的细分领域,国内生化诊断整体技术基本达到国际水平,为进口替代最充分的领域(进口替代率超过60%),但也是国内竞争最为激烈的细分市场。根据Kalorama Information & Huidian Researcde的研究,2013年国内生化诊断市场规模约为53亿元人民币,2015年达到60亿元左右,占据整个体外诊断市场的五分之一。尽管生化诊断市场容量较大,但是增速已逐步趋缓,稳定在7%左右,低于行业整体增速,其成长空间主要集中于二级及以下医院半自动生化分析仪及试剂渗透率的进一步提升。

  临床生化诊断试剂是与生化分析仪结合起来使用,用于诊断人体相关的临床生化指标,使用的是化学、酶学、免疫学等相关技术原理。通过试剂与相关待测物的特异反应,给出特定的光学信号,由生化仪记录,与校准品进行比较给出相关待测物的水平。生化分析仪是临床生化诊断的主要诊断仪器,也是大多数医院最基本的和必备的检验设备,国内生化诊断系统以开放式系统为主(70%),国际则以封闭系统为主。

  生化诊断试剂技术壁垒相对较低,产品同质化较为严重,国产厂家以其相对较优的性价比占据了较多的市场份额,国产率达到80%左右;生化诊断仪器从发展历程上来讲,经历了手动生化仪、半自动生化分析仪、全自动生化分析仪的逐步发展,与手工、半自动生化分析仪相比,全自动生化分析仪具有操作简便、检测速度快、精密度高、重复性好、检测结果不受操作影响等优势,是生化检测发展的方向。国内厂商经过技术的沉淀及经验的积累,逐步掌控核心技术,完成了全自动生化分析仪等产品的自主研发;但高端全自动生化分析仪仍由外资品牌主导。日立、贝克曼和罗氏等国外品牌占据了大部分市场份额,其中日立在我国全自动生化分析仪中的市场份额排名第一,约占35%,贝克曼紧随其后,占据了30%的市场份额。

  1. 封闭系统为未来发展趋势,生化仪器检验样本量及检测速度为核心:尽管现阶段国内生化诊断系统以开放式系统为主,占据70%的市场份额,但是封闭系统准确度更高一筹,体外诊断仪器和试剂匹配度问题更高,配套仪器和试剂使用后检测灵敏度较高,稳定性好,准确度也相对较高,仪器参数设置好后使用方便,否则还需不断校对和调试。同时,对于厂商来说,以配套仪器为入口,实现“试剂+仪器”捆绑销售可实现利益最大化,试剂作为消耗品每年需求及市场容量巨大,试剂的捆绑销售给企业带来了持续的试剂收入,对终端客户掌控力度较强,合作粘性很强;同时对医院来说,封闭系统供应商更为单一,在售后服务方面体验更好。因此未来生化诊断封闭系统是大势所趋,拥有较强的“试剂+仪器”自主研发能力的企业未来更具有优势。

  除此之外,生化诊断仪器的核心竞争力主要体现在自动化程度、准确性和稳定性,技术壁垒相对试剂而言更高,随着医疗需求及检验质量的不断提升,全自动生化分析仪则是未来核心竞争领域,而检验样本量及检测速度为技术提升核心指标。

  2. 竞争格局稳定,海外扩张促成长:封闭系统作为生化诊断整体发展趋势,未来势必占据更高的市场份额。目前提供封闭系统产品的公司包括罗氏、雅培、贝克曼、西门子,国产的迈瑞医疗、科华生物、迪瑞医疗等,竞争格局相对稳定。作为发展较为成熟的细分领域,生化诊断市场份额约为60亿元,增速7%左右,趋于存量市场。未来随着国产生化诊断仪器和试剂性价比优势逐步凸显,海外业务扩张带来新的成长动力。

  免疫诊断指运用免疫学的理论、技术和方法,即抗原与抗体的特异性结合进行诊断的方法,主要应用于传染性疾病、内分泌、肿瘤、药物检测、血型鉴定等领域。我国免疫诊断起步于上世纪60年代,免疫诊断技术的发展经历了同位素放射免疫分析技术(RIA)、免疫胶体金技术、酶联免疫分析技术(ELISA)、时间分辨荧光免疫分析技术(TRFIA)和化学发光免疫分析技术(CLIA),它们的主要差别在于对抗原或抗体进行标记以放大、定量检测反应信号的方法不同。 其中,化学发光免疫分析是目前世界公认的先进的免疫诊断技术,广泛应用于肿瘤标记物、传染病、内分泌功能、激素等方面的诊断。

  免疫诊断为目前国内体外诊断领域最大的细分市场,2010年免疫诊断市场规模为40.5亿元,到2015年已经接近90亿元,占整个体外诊断市场的30%左右,年复合增长率接近17%,发展迅猛。

  免疫诊断试剂正在逐渐取代临床生化试剂,成为诊断试剂发展的主流。免疫诊断的技术正在发展的两极,一方面是高度集成,自动化的免疫诊断仪器;另一方面是简单,快捷方便的诊断试剂的迅速蔓延,诊断测试将迅速扩大的产品范围,产品更新快,由于基因工程,单克隆抗体和其他重组和不断应用现代生物技术和发展,可以使这些精确的诊断试剂快速的从研究阶段进入临床阶段,大大缩短开发时间。

  从临床应用的角度来说,同位素放射免疫已经基本被淘汰;胶体金在即时检测领域广泛应用于医院急诊化验室、监护病房、门诊及家庭等;酶联免疫仍在免疫领域占主要地位,主要在数量庞大的低级别医院使用,有逐渐被化学发光替代的趋势,时间分辨荧光免疫分析技术由于其操作复杂性,在临床应用较少;化学发光用于半定量和定量分析,具有特异性强,灵敏度较高的优势,目前在三级医院已基本普及,可替代放射免疫和大部分酶联免疫方法。

  从国际市场上来看,化学发光免疫诊断已经基本实现了对酶联免疫方法的替代,占到了免疫诊断市场90%左右的市场份额。对于我国来讲,由于酶联免疫诊断具有较高的灵敏度、成本低等特点,二级以下医院往往面临成本问题较为严重,因此酶联免疫在二级以下医院仍占据相当大的市场份额,由于其技术门槛不及化学发光,参与竞争的国产厂商数量较多,一般凭借其性价比的优势开拓市场。

  从国内免疫诊断细分市场统计来看,2011年,化学发光市场占比44%,免疫诊断占比47%,基本平分秋色。2011年之后,化学发光发展速度加快,市场占比从50%提升至73%,占据绝对统治地位。未来随着技术进步及成本控制加强,化学发光优势将会更加凸显。以国际市场为对标,化学发光有望占据90%的市场份额,尚有较大发展空间。

  从应用特点及优势的角度来讲,化学发光相比于其他免疫诊断技术,确实存在较为明显的优势,主要体现在高灵敏度、线性范围宽、测量时间短、稳定性好、安全性高和应用范围广。

  化学发光从技术原理角度来讲,根据其标记物的不同可为三大类:直接化学发光免疫分析、酶促化学发光免疫分析和电化学发光免疫分析。

  从抗原或抗体包被方法的角度来讲,化学发光分为微孔板式和微粒式,微粒式又分为磁微粒式和非磁微粒式,磁微粒式是最先进的化学发光技术。微孔板利用被动吸附作用,表面结合抗原或抗体,与待测抗原或者抗体形成夹心,进而检测发光,国产品牌大多集中在板式发光产品领域。微粒式(管式发光)技术原理为,在微粒表面抗原或者抗体与待检测抗原抗体形成夹心,一般在反应管中反应。微粒式技术整体检测效率和精确度高于板式。

  磁微粒式作为最先进的化学发光技术,其优势主要在于(1)灵敏度更高,磁微粒比表面积较大,包被抗体或者抗原更加充分,检测灵敏度较高;(2)效率高,板式发光过程清洗效率低,而磁微粒式可在磁场作用下全自动化清洗未结合物质,检测效率要高很多。因此,随着技术的发展和成本的不断下降,管式发光的市场份额会逐渐增大。

  (1)化学发光为主流,市场增速30%左右,发展迅猛:化学发光相比于其他免疫诊断技术,存在较为明显的优势,主要体现在高灵敏度、线性范围宽、测量时间短、稳定性好、安全性高和应用范围广。目前其市场容量已经占据免疫诊断73%的份额,且仍然有逐步提升的趋势。未来随着医疗需求的逐步提升以及替代酶联免疫加速,行业增速有望维持在30%左右。

  (2)技术门槛高,进口替代空间大,国产品牌迎发展良机:化学发光系统研发成本和技术门槛高,必须是仪器试剂配套开发,无通用试剂。从行业目前竞争格局来看,罗氏占据约45%市场份额,雅培占据约25%市场份额,贝克曼和西门子分别占据15%和5%的市场份额,国产品牌只占据10%市场。对于国产品牌来讲,市场空间天花板很高,且目前竞争状态相对生化诊断而言温和很多,随着技术不断进步,仪器试剂检测性能逐步提升,国产品牌发展前景良好。

  (3)检测项目丰富,亮点突出是关键:在大型医院,通常配备4-5个品牌的发光仪,每个品牌开展项目不同,通常都是该品牌的优势套餐,出于套餐项目需求而采购。具体来说,罗氏特色为肿瘤标志物,传染病检测是雅培优势,性激素检测方面贝克曼更具优势,西门子则是以全取胜,检测项目丰富多样。因此,对标海外巨头来看,未来国产品牌想要快速实现进口替代,必须达到检测项目丰富,且最好有某些领域突出的优势,形成自己的核心壁垒,占据更大的市场空间。

  分子诊断是利用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术,广泛用于肝炎、性病、肺感染性疾病、优生优育、遗传病基因、肿瘤等等领域。基因检测领域应用的技术主要有聚合酶链式反应(PCR)、荧光原位杂交(FISH)、基因芯片和基因测序。

  国外分子诊断市场较为成熟,全球70%的市场集中于美国,根据Marketsandmarkets 统计,2011 年全球分子诊断市场规模约为48 亿美元,2016 年预计达到74 亿美元,年复合增长趋近10%,发展速度很快。国内分子诊断起步较晚,市场规模较小,但成长性很强,为体外诊断增速最快的细分领域。2010年国内分子诊断市场规模仅为10亿元左右,2014年达到30亿元,随着无创产筛等领域的市场突破,2015年市场规模接近50亿元,占整个体外诊断市场16%左右,发展速度极快。随着临床应用的不断开拓,行业增速有望在较长时间内维持25%以上。

  聚合酶链式反应是一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学技术,它可看作是生物体外的特殊DNA复制,PCR的最大特点,是能将微量的DNA大幅增加。PCR产品分为仪器和试剂盒,主要包括核酸提取仪、PCR仪,核酸提取试剂盒、核酸检测试剂盒。目前在分子诊断领域PCR技术应用普及程度相对较高,占据40%的市场份额。

  PCR上游主要包括DNA聚合酶,引物等原料,技术壁垒较高,目前主要依赖进口,国产化道路还有很长。中游PCR检测系统具有开放性的特点,不同厂商的仪器与试剂盒可以配合使用,有利于国内企业与大型外企进行竞争。PCR试剂技术壁垒低于仪器,国产品牌凭借价格和渠道优势已占据国内大部分市场份额,中高端荧光PCR试剂盒也基本实现国产化。提取仪和扩增仪国产进程也在加速,但在先进PCR仪制造领域,主要由外企占据多数份额,Bio-Rad、Life、RainDance等外企已推出绝对定量的数字PCR仪。PCR临床应用主要集中于对病毒、病原体检测,血筛应用上也由于其高灵敏度和检测效率,逐步替代酶联免疫,具有广阔的应用空间。

  基因芯片是利用分子杂交进行基因组分析或基因表达谱分析的分子生物学技术。其测序原理是杂交测序方法,即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方法,在一块基片表面固定了序列已知的靶核苷酸的探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序TATGCAATCTAG,与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时,通过确定荧光强度最强的探针位置,获得一组序列完全互补的探针序列,据此可重组出靶核酸的序列。

  高通量是基因芯片最大优势之一,一张基因芯片可以对整个基因组或整个转录组进行分析,并且可以达到相当高的覆盖倍数,还能使用不同颜色的荧光标记同时与多个样本进行杂交。基因芯片操作便捷、自动化程度高,虽然检测效率低于基因测序,但具有检测速度快、成本相对较低的优势。

  目前国内基因芯片尚处于潜力期,现阶段基因芯片的不足之处在于只针对已知位点进行检测,已经逐步实现了从科研到临床的跨越。国内基因芯片诊断试剂盒批准数量逐步增多,其中百傲科技自主研发指导心血管类疾病个体用药的四种基因检测芯片试剂盒;宏灏基因产品可检测5个高血压药物相关基因位点。随着临床逐步普及,市场具有很大的应用空间。

  基因测序技术是一种新型基因检测技术,能够从血液或唾液中分析测定基因全序列,预测罹患多种疾病的可能性,个体的行为特征及行为合理。基因测序技术能锁定个人病变基因,提前预防和治疗。

  基因测序技术从发展历程上来看,已经经历了三代,其中二代测序技术为现阶段主流应用,普及度较高。

  第一代DNA测序技术用的是1975年由桑格(Sanger)和考尔森(Coulson)开创的链终止法或者是1976-1977年由马克西姆(Maxam)和吉尔伯特(Gilbert)发明的化学法(链降解)。主要应用特点为成本高,通量低,严重影响了其真正大规模的应用。

  第二代测序技术以Roche公司的454技术、illumina公司的Solexa,Hiseq技术和ABI公司的Solid技术为代表。第二代测序技术大大降低了测序成本的同时,还大幅提高了测序速度,并且保持了高准确性,以前完成一个人类基因组的测序需要3年时间,而使用二代测序技术则仅仅需要1周,但在序列读长方面比起第一代测序技术则要短很多。Illumina公司的Solexa和Hiseq是目前全球使用量最大的第二代测序机器,其技术核心原理相同,均采用边合成边测序的方法,它的测序过程主要分为以下4步,

  (1)DNA待测文库构建:利用超声波把待测的DNA样本打断成小片段,目前除了组装之外和一些其他的特殊要求之外,主要是打断成200-500bp长的序列片段,并在这些小片段的两端添加上不同的接头,构建出单链DNA文库。

  (2)Flowcell:Flowcell是用于吸附流动DNA片段的槽道,当文库建好后,这些文库中的DNA在通过flowcell的时候会随机附着在flowcell表面的channel上。每个Flowcell有8个channel,每个channel的表面都附有很多接头,这些接头能和建库过程中加在DNA片段两端的接头相互配对(这就是为什么flowcell能吸附建库后的DNA的原因),并能支持DNA在其表面进行桥式PCR的扩增。

  (3)桥式PCR扩增与变性:桥式PCR以Flowcell表面所固定的接头为模板,进行桥形扩增。经过不断的扩增和变性循环,最终每个DNA片段都将在各自的位置上集中成束,每一个束都含有单个DNA模板的很多分拷贝,进行这一过程的目的在于实现将碱基的信号强度放大,以达到测序所需的信号要求。

  (4)测序:测序方法采用边合成边测序的方法。向反应体系中同时添加DNA聚合酶、接头引物和带有碱基特异荧光标记的4种dNTP(如同Sanger测序法)。这些dNTP的3’-OH被化学方法所保护,因而每次只能添加一个dNTP。在dNTP被添加到合成链上后,所有未使用的游离dNTP和DNA聚合酶会被洗脱掉。接着,再加入激发荧光所需的缓冲液,用激光激发荧光信号,并有光学设备完成荧光信号的记录,最后利用计算机分析将光学信号转化为测序碱基。这样荧光信号记录完成后,再加入化学试剂淬灭荧光信号并去除dNTP 3’-OH保护基团,以便能进行下一轮的测序反应。Illumina的这种测序技术每次只添加一个dNTP的特点能够很好的地解决同聚物长度的准确测量问题,它的主要测序错误来源是碱基的替换,目前它的测序错误率在1%-1.5%之间,测序周期以人类基因组重测序为例,30x测序深度大约为1周。

  第三代测序技术是指单分子测序技术。DNA测序时,不需要经过PCR扩增,实现了对每一条DNA分子的单独测序。第三代测序技术也叫从头测序技术,即单分子实时DNA测序。第三代测序技术的应用在基因组测序、甲基化研究、突变鉴定(SNP检测)这三个方面上。但由于第三代测序技术尚未完全成熟,因此应用规模较小。

  基因测序上游主要包括基因测序仪,试剂及耗材产品研发及生产,基因检测仪器由于技术壁垒较高,且测序产品一般为封闭式,全球市场基本被Illumina等公司垄断,但国产自主研发的趋势已经形成,包括中科紫鑫、华大基因、华因康、安诺优达等公司逐步打破技术垄断,相继推出国产测序仪。随着国产技术不断提升,国产测序仪未来发展前景广阔。

  基因测序服务相比于上游仪器,壁垒较低,国内从事相关服务的企业众多,竞争较为激烈,从竞争格局上来讲,华大基因、达安基因、贝瑞和康等公司市场占有率领先。从竞争要素来看,基因信息解读为关键,基因测序服务本质就是基因测序再加分析解读,测序仪一般可采取进口或者采购国产设备,只需资金投入即可,但是要转化为临床应用并提供相应的分析,其竞争力主要依赖于对于信息的解读。

  从临床应用来看,生育健康和肿瘤诊断治疗是目前基因测序两大主要应用领域。作为精准医疗范畴相对成熟的技术,基因测序目前的应用范围较广,包括生育健康、遗传病检测、新药研发、肿瘤诊断与治理、心血管疾病及医学基础研究,其中以生育健康和肿瘤诊疗、新药研发和医学基础研究应用最多。无创产检(NIPT)是目前产业化程度较高的领域,此外肿瘤领域市场空间巨大、处于飞速发展期。

  无创DNA产前检测技术(NIPT)仅需采取孕妇静脉血,利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段(包含胎儿游离DNA)进行测序,并将测序结果进行生物信息分析,可以从中得到胎儿的遗传信息,从而检测胎儿是否患三大染色体疾病。与传统侵入式检测方法相比,其优势在于灵敏度高,准确度高,安全性好。其中唐氏综合征产前诊断准确度可达99%以上。我国针对NIPT的政策经历了被CFDA全面叫停到开放试点再到基本全面放开。2016年10月27日,卫计委发布了《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》,规定了有资质的医疗机构和第三方临检中心理论上都可以申请NIPT检测服务,极大地放开了NIPT的市场。2015年中国NIPT市场约为20亿元,NIPT技术在我国市场渗透率不足5%,未来空间可达百亿。从竞争格局上来讲,华大基因和贝瑞和康占据NIPT 90%以上的市场份额,基本形成了市场垄断。

  分子诊断在肿瘤领域应用潜在市场空间很大,其在肿瘤早筛、治疗、监测等方面具有显著的应用价值。包括对肿瘤易感基因的检测,以及个体化用药方面作用显著,作为精准医疗的核心技术,成长空间极为广阔。

  液体活检有望成为继无创产检后又一个突破口,肿瘤基因的液态活检,即是在人体的循环血液中检测ctDNA (死亡肿瘤细胞上脱落释放的小片段肿瘤基因)的技术。它通过体外无创抽血即可对全身的肿瘤信息进行检测,非常适合于癌症的早期诊断和精准医疗。传统的肿瘤检测方式存在许多局限,组织活检需要手术从肿瘤上取样切片,这给患者带来很大痛苦,也不能频繁进行。液体活检在肿瘤早诊、癌症监测、用药指导方面具有广阔的应用空间,潜在市场可达百亿。

  目前液体活检存在的主要问题一方面是价格相对较高,还需进行更加强有力的成本控制;另一方面由于测试的内容是人体血液中的游离肿瘤DNA,而从病灶释放到血液中的DNA在不同的阶段和时间会有很大差异,且ctDNA的半衰期只有两个小时,所以即使同一个人在不同时间的DNA检出量也会有较大差异,因此检测灵敏性还有待进一步提升。

  POCT 是 Point of Care Testing 的简称,含义为即时检验,指在现场利用便携式仪器及试剂进行快速检验的方式。POCT 的基本原理是把传统方法中的相关液体试剂浸润于滤纸或各种微孔膜中,并将其整合并形成干燥的诊断试剂条或试剂卡;同时将传统分析仪器微型化,操作方法简单化,使之成为便携式设备。POCT行业属于IVD行业的细分行业,是近年来IVD行业发展最快的细分行业之一。POCT有三大优势,首先快速简便,比传统的检验科设备检测效率高;其次可现场检测,较为方便;再其次操作简单,自动化程度高,非专业人士也可操作,容易普及。基于以上优势及特点,POCT顺应分级诊疗等政策的发展趋势,应用前景广阔。

  我国POCT行业年增速保持在20%-30%,高于国际市场8%左右的增长水平,尽管起步较晚,但由于其特点及优势较为突出,显示出良好的成长性,2013年国内POCT市场规模接近5亿美元,2016年达到9亿美元,发展速度极快。

  由于高新技术的发展和医学科学的进步,检验医学同样有了突飞猛进的进展,医学检验模式从手工、操作复杂、远离患者现场和自动化的同时另一方面向简单化、接近患者现场的模式发展满足了集中化和分散化的双方面的需求。POCT正是检验医学发展新趋势的产物。POCT因其实验仪器小型化,操作简单化、结果报告及时化受到人们的青睐。一方面随着社会的发展和经济的进步,快节奏已成为现代人工作、生活的主流方式,POCT适应了人们对时间的要求,使患者尽快得到诊断治疗信息,避免无谓的等待。另一方面,由于人口整体素质的提高,人们对健康的重视,健康理念增强,人们对自身的健康状况和疾病进展状况非常关注,希望能够即时即地得到自己想要的健康信息。POCT因携带方便、操作方便、结果及时可靠,能满足人们对自身健康状况的了解,也满足了医生希望尽快得到患者信息的需求,因此即时即地可得的所谓POCT成为现代检验医学的发展方向。

  血糖检测类 POCT 产品包括:血糖检测系统(仪器及试剂)、糖化血红蛋白定量检测试剂。血糖检测类 POCT 能够让患者迅速、便利、准确地监测自身的血糖水平,为治疗提供基础依据。全球范围内的糖尿病流行情况持续恶化,糖尿病患病率和糖尿病患者人数增长迅速,使得血糖检测类 POCT 的应用越来越广泛。目前中国血糖仪市场约35 亿人民币,包括医用和家用,外资占据60%以上市场份额,其中强生约35%,罗氏约20%,雅培约8%。国内企业在30%多的市场份额中,三诺约13%,北京怡成约6%,鱼跃医疗也进入血糖市场,将建立起传统血糖监测和糖化血红蛋白检测的全面平台。江苏、浙江、东北部分省份已经开始将血糖仪及试纸纳入医保报销范围。未来随着糖尿病患病率的提升及行业渗透率的逐步提升,市场规模有望保持高速扩容态势,国产企业存在较大的替代空间。

  心血管类疾病 POCT检测产品主要用于常见心血管疾病(心梗、心衰等)的快速定量或定性检测筛查,包括心肌肌钙蛋白 I (CTnI)检测试剂、肌红蛋白定量检测试剂、心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)检测试剂、N 末端 B 型钠尿肽原定量检测试剂、D-二聚体(D-dimer)定量检测试剂、尿微量蛋白(MAU)检测试剂等快速检测试剂及定量分析仪器。总体上看,我国人群心血管疾病的发病和死亡率呈持续上升趋势,现阶段全国心血管疾病患者约 2.3 亿人,其中心梗及心衰人群基数较大,市场潜在空间较大。目前国内市场规模约为10亿,行业增速30%左右,三甲医院市场主要被罗氏等公司占据,技术路线主要为小型化学发光和免疫荧光定量。国产产品在二级以下医院占据主要市场,技术路线主要为免疫层析和胶体金,其中南京基蛋和深圳瑞莱市占率领先。从竞争要素来看,在检测精确度、检测时间及检测指标数量方面,国产尚有较大的提升空间,本质还是技术路线的提升与突破。

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